A jelenlegi gyógyszerek négy csoportba sorolhatók:
A felsoroltak közül a legújabbak a szisztémás JAK gátlók és biológiai terápiát képező monoklonális antitestek.
Mindkét csoport alkalmazása akkor indokolt, ha a beteg állapota súlyos, a helyi kezelés nem elegendő, illetve, ha az egyébként hatásos helyi kezelés annyira komplikált lenne, hogy a beteget akadályozná a normális napi életvitelben.
A JAK gátlók kismolekulák, dózisfüggően relatív szelektivitást mutatnak egy vagy több JAK-kal szemben. A baricitinib szelektíven és reverzibilisen gátolja a JAK1/JAK2-t, az upadacitinib és az abrocitinib pedig csak a JAK1-et, utóbbiak JAK3, valamint tirozin-kináz-2 gátló hatása is elenyésző. A JAK gátlók egyik fontos terápiás jellemzője a gyors hatáskezdet, felnőtt betegekben az upadacitinib és az abrocitinib a legjobb gyógyszerek a rövidtávú, 1 hetes hatékonyság alapján.
A dupilumab volt az első monoklonális antitest, amelyet atópiás dermatitiszre hoztak forgalomba, hatását az IL-4 és IL-13 receptorok gátlásával fejti ki. Helyi kortikoszteroidokkal együtt 16 hét alatt jelentősen csökkenti a tüneteket, emellett a súlyos asztmát, az eozinofil özofágitiszt és a krónikus orrpolipokkal járó rhinosinusitist is kezeli.
A tralokinumab szelektíven gátolja az IL-13-at, a helyi kortikoszteroidokkal való kombinációjának hosszú távú hatékonyságát és biztonságosságát jelenleg is vizsgálják. Az elmúlt 2 év adatai alapján a kombináció a súlyos viszketéssel, alvászavarral és életminőség romlással járó atópiás dermatitiszt enyhe fokozatúra csökkentette.
A lebrikizumab tavaly kapott EMA engedélyt a 12 évesnél idősebb atópiás dermatitiszben szenvedő betegek számára. A lebrikizumab is szelektív IL-13 elleni antitest, azonban máshol kötődik, mint a tralokinumab, ezért nem minden IL- 13 funkciót gátol. Ezért mellékhatásai a többi hasonló antitestnél lényegesen enyhébbek a felső légúti és bőrfertőzések, valamint a konjunktivitsz tekintetében.
Jelenleg III. fázis klinikai vizsgálatokban értékelik a szer hatását más indikációkban (asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis).
Jelenleg több mint 40 új helyi hatású készítmény áll fejlesztés alatt, mivel a helyi kezelés fontos szerepet játszik a terápiában, különösen a 10% alatti érintettségű testfelülettel rendelkező betegek esetén. Jelenleg klinikai III. fázisban olyan új hatásmechanizmusú gyógyszerjelölteket vizsgálnak, melyek az arilhidrogén receptorok izgatásával, illetve a JAK, a tranziens receptor potenciál vanilloid 1 (TRPV1) receptor vagy a foszfodiészteráz-4 (PDE-4) gátlásával hatnak.
Az arilhidrogén receptor minden bőrsejtben kifejeződik és közvetíti az epidermális differenciálódást. A tapinarof az arilhidrogén receptor agonistája, melyet krém formájában az FDA már engedélyezett pikkelysömör ellen. A vegyület modulálja a génexpressziót, ezáltal csökkenti az IL-4 és IL-13 funkciót, ami a bőrvédelem normalizálódását és az oxidatív stressz csökkenését eredményezi. Ezzel a mechanizmussal az eddigi klinikai vizsgálatokban gátolta az atópiás dermatitisz okozta viszketést és ekcémát.
A JAK gátlók közül a már használatban lévő helyi alkalmazású ruxolitinib, illetve az Európában még nem elérhető, de Japánban már engedélyezett deglocitinib mellett további szerek vannak klinikai II. fázis vizsgálatban: a brepocitinib (JAK1 gátló), a jaktinib (JAK1, JAK2, JAK3 gátló) és az ivarmacitinib (JAK1 gátló). Mindegyik vegyület szisztémásan alkalmazva olyan indikációval is vizsgálatban van, mint pl. foltos hajhullás (alopecia areata), mielofibrózis, pszoriázis.
A TRPV-1 receptor gátlók szintén hatásosak lehetnek, mivel a bőrben a receptorok száma atópiás dermatitisz esetén nagyon magas. A TRPV-1 receptor nemcsak modulálja a gyulladást, hanem közvetíti a hisztaminfüggő és hisztaminfüggetlen viszketést, mivel aktiválása olyan neuropeptideket szabadít fel, mint a substance P vagy kalcitonin gén relációs peptid (CGRP). A szelektív TRPV-1 antagonista asivatrep jelenleg klinikai III. fázis vizsgálatban van és az eddigi tapasztalatok alapján jelentősen csökkenti az atópiás dermatitisz okozta ekcémás és viszketéses panaszokat.
A PDE-4 a bőrben a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) lebontásával befolyásolja a gyulladást és a hám integritását. A PDE-4 gátlók a cAMP szint emelésével a nukleáris faktor kappa B (NFκB) gátlásán keresztül csökkenti a citokin termelést (IL-4, IL-5, IL-10). A crisaborole volt az első helyi alkalmazású PDE-4 inhibitor, de Európában már kivonásra került a forgalomból. Jelenleg a roflumilast és a difamilast hatóanyagok állnak klinikai III. vizsgálat alatt, és hamarosan elérhetővé válhatnak az enyhe és közepesen súlyos atópiás dermatisz kezelésére.
Egy folyamatban lévő klinika III. vizsgálatban humán köldökzsinórvérből származó mesenchymális őssejteket vizsgálnak felnőtt, közepesen súlyos és súlyos krónikus atópiás dermatitiszben szenvedő betegeknél szubkután adagolással.
Az őssejt terápia hatására csökken az IgE szint, valamint a hízósejtek degranulációja, mely hatások korábban szklerózis multiplex és szisztémás lupus erythematosus esetén is hatékonynak bizonyultak. Az atópiás dermatitisz esetén a kezelés hatására 2 hét alatt az ekcémás és viszketéses panaszok jelentős (50-60%-os) javulását tapasztalták.
A T helper sejtek és az interleukinok fontos szerepet játszanak elsősorban a gyermekkori és az ázsiai atópiás dermatitisz kialakulásában.
A folyamatban kulcsfontosságú a tumor nekrózis faktor alfa (TNFalfa) receptorok közé tartozó OX40 (másnéven TNFRSF4 vagy CD134) receptor és ligandja, az OX40L, melyek közvetítői a T-sejtek aktiválódásának, a memória sejtek termelésének, valamint az apoptózis gátlásának.Az OX40 receptor a T-sejteken expresszálódik atópiás dermatitiszben.
A szubkután alkalmazott rocatinlimab, mely OX40L-elleni antitest, jelenleg fázis III. vizsgálatokban tesztelik közepesen súlyos és súlyos atópiás dermatitiszes felnőtteknél. Kétheti adagolással 16 hét alatt mintegy 60%-kal csökkenti az ekcémás és viszketéses panaszokat.
A 36 hetes terápia megszakítását követő 16. héten is még kimutatható a panaszokért felelős T helper sejtek gátlása, ami biztató a hosszú távú kilátások kapcsán.
A rocatinlimab mellett újabb OX40L antitestet tesztelnek az atópiás dermatitiszben (amlitelimab), illetve klinikai vizsgálatban van az OX40 receptor elleni antitest (telazorlimab) is, mindkettő ígéretes a betegség jövőbeli immunterápiája szempontjából.
Dr. Gáspár Róbert
2024. május 27.
