Az AMD két altípusa a száraz (nem neovaszkuláris) és a nedves (neovaszkuláris) forma. A száraz AMD két jellemzője az ún. drusen képződés (a retina alatt elhelyezkedő apró sárga lerakódások), és a retinális pigment epithelium (RPE) sorvadása. A nedves AMD esetében rendellenes erek alakulnak ki, melyek szivárgáshoz és vérzéshez vezetnek a retinában, végül károsítják a sárgafoltot.
Jelenleg az AMD-s betegeket korai, intermedier és késői csoportba sorolják. A korai és intermedier AMD-ben a drusen és a pigmentális elváltozások észrevehetők, a látásfunkció gyakran károsodott. Az AMD korai formáját mindig száraz AMD-nek nevezik, az érintettek többségének látása közel normális. A késői száraz AMD-t, amelyet geográfiai atrófiának is neveznek, gyakran progresszív lefolyás határozza meg, és ritkábban fordul elő, mint a késői nedves AMD.
A késői száraz AMD-ben nincsenek szivárgó erek, így a látás a retina elvékonyodásával romlik (1. ábra).
Az AMD kezeléséhez néhány, üvegtestbe (intravitreálisan) adandó gyógyszer már rendelkezésre áll, melyek a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) ellen hatnak, ami az egyik meghatározója a kóros érképződésnek.
Ezek a szerek elsősorban a további látásromlás megakadályozására alkalmasak, de a látást nem képesek javítani, ráadásul a betegek kb. ötödének a kezelés ellenére is romlik a látóélessége.
Az aflibercept és a conbercept (utóbbi jelenleg az EU-ban nem regisztrált) VEGF és placentális növekedési faktor (PlGF, szintén vaszkuláris kórfolyamatokban játszik szerepet) gátló vegyületek.
Az aflibercept egy fúziós fehérje, mely a humán immunglobulin Fc régióját kombinálja a humán VEGF receptorok 1 és 2 doménjeivel.
A bevacizumab és a ranibizumab VEGF elleni monoklonális antitestek. Két újabb VEGF elleni antitest a brolucizumab és a faricimab, utóbbi az angiopoietin-2-receptort (Ang2) is gátolja, ezáltal kettős támadásponttal rendelkezik, ún. bispecifikus antitest. Ezek az újabb antitestek hosszabb hatástartammal rendelkeznek, de a látásjavításhoz továbbra sem megfelelőek.
Az AMD lehetséges kezelésére több újdonság is ígérkezik, melyek részben a VEGF gátlásán alapulnak, részben pedig egyéb mechanizmussal veszik fel a harcot a betegséggel szemben.
A miRNS-ek egyszálú, körülbelül 22 nukleotid hosszúságú RNS-ek, amelyek a kívánt gének némítása érdekében bázispárokat képeznek a célpont mRNS-ek komplementer régióival, ami transzlációs gátlást eredményez.
A miRNS-ek több gén működését is képesek egyszerre kikapcsolni, ezáltal rendkívül előnyösek lehetnek olyan összetett betegségek kezelésében, mint az AMD. Mivel részt vesznek a génszabályozó hálózatokban, a miRNS-ek által indukált változásoknak hosszan tartó hatása lehet a sejtek viselkedésére, még azután is, hogy már nincsenek terápiás szinten jelen. Mivel a miRNS-ek természetesen is elfordulnak, így az immunválasz kiváltásának valószínűsége lényegesen kisebb a más típusú terápiákban használt idegen molekulákhoz vagy nagyobb fehérjékhez képest.
Jelenleg négy miRNS-nek lehet jelentősége az AMD terápiájában. A miR-146a immunválaszban és gyulladásos folyamatokban résztvevő génekre hat, befolyásolhatja a retina gyulladását, mivel modulálja az interleukin (IL)-6-ot, ami egy gyulladáskeltő citokin, és részt vesz AMD progressziójában.
A miR-125b érképződéssel kapcsolatos folyamatokat befolyásoló mikroRNS, az oxidatív stresszel és neovaszkularizációval kapcsolatos géneket célozza meg. AMD-s betegeknél ez a miRNS gyengén működik, ami az érrendszeri védelem hiányát okozhatja. Működésének helyreállítása vagy fokozása megőrizheti a retina érrendszerének egészségét és megelőzheti a látásvesztést.
A miR-155 a gyulladásos és érképződési folyamatokat befolyásolja komplementrendszerhez és a citokin termeléshez kapcsolódó géneken keresztül. Ennek következtében gátolhatja neovaszkularizációs folyamatokat.
A miR-9 nagy mennyiségben expresszálódik a humán retinában és szerepet játszik a gyulladásos folyamatok szabályozásában, gátolhatja az AMD kialakuláshoz vezető gyulladásos folyamatokat és elősegítheti egyes idegsejtek átalakításával a retina regenerációját.
A folyamatban lévő kutatások a megfelelő hordozórendszerek - például nanorészecskékbe történő beágyazás - kifejlesztésére és a miRNS-mRNS kölcsönhatások alaposabb megértésére összpontosítanak annak érdekében, hogy a miRNS-terápiákban rejlő teljes potenciál kiaknázható legyen az AMD terápiájában.
Speciális fehérjék is tervezhetők az AMD patomechanizmusában szerepet játszó receptorok vagy enzimek ellen. Ezek a peptidek stabilak, hosszú felezési idővel rendelkeznek, hozzákapcsolhatók polimerekhez vagy nanorészecskékhez és így célzott hatóanyag-leadó rendszerek állíthatók elő. Lényegében a már meglévő monoklonális antitestek is ide sorolhatók, de vannak más terápiás fehérjék is.
Antiangiogén és proangiogén peptid-hidrogéleket már vizsgáltak állatmodellen és hatékonyságukat összehasonlították az aflibercept hatásával.
A peptid-hidrogélek az aflibercepthez hasonlóan csökkentették az érszivárgást, és rövid távon a proangiogén peptid jobb hatékonyságú volt, mint az antiangiogén.
A speciális fehérjék segíthetik más hatóanyagok bejutását is. A poliarginin sejt-penetráló peptid (CPP) a bevacizumab intravitreális injekció helyett szemcsepp formájában történő adagolását teszi lehetővé, ami jelentősen javítja a betegek együttműködését. Az eddigi tapasztalatok alapján a CPP-bevacizumab készítmény 5-6 hétig eltartható.
A connexin43 alapú aCT1 peptid gátolja a retinasejtek károsodását, a kóros neovaszkularizációt és a VEGF által okozott ártalmakat. Állatkísérletben az aCT1 hatása hasonló mértékű volt a VEGF gátlókhoz képest.
Az immunoconjugate-1 (ICON-1) fúziós fehérje módosított VIIIa véralvadási faktor, mely humán IgG1 Fc-részéhez van kötve és a túlzott mértékben expresszálódó szöveti faktor ellen hat. Hat hónapos kezelést követően, II. fázisú klinika vizsgálat során ranibizumab kombinációban az ICON-1 mintegy 40%-kal csökkentette a kóros neovaszkularizációt, míg monoterápiában egyik készítmény sem érte el a 20%-os javulást. Így ez a kombináció is nagyon reménykeltő az AMD kezelésére.
Több fejlesztés is folyik AMD elleni nanogyógyszerek irányában. Kis méretük lehetővé teszi, hogy könnyebben behatoljanak a szövetekbe, és elérjék azokat a célpontokat, amelyek a nagyobb molekulák számára elérhetetlenek lehetnek. Baktérium vagy élesztő-gomba rendszerekben is előállíthatók, ami egyszerűbbé és olcsóbbá teszi előállításukat a hagyományos antitestekhez viszonyítva. Egy VEGF gátló fehérje kristályos formája megváltoztatható anélkül, hogy hatékonysága csökkenne. A fehérje felszabadulása tovább késleltethető cinktartalmú nanokristályokkal és az így nyert speciális VEGF elleni készítményt intravitreálisan hosszú távon lehet adagolni.
Ezen kívül két tirozin-kináz gátló vegyület (GB-102, PAN- 90806) van jelenleg klinikai II. fázis vizsgálatban, melyek VEGF és trombocita eredetű növekedési faktor (PDGF) ellenes hatással bírnak és az eddigi eredmények alapján szintén ígéretesek lehetnek az AMD elleni küzdelemben.
Új génterápiás megközelítés, hogy az egyébként a szemben termelődő anti-VEGF mennyiségét fokozzuk adenovírus alapú vektorok bejuttatásával, így a retina maga termeli meg a gátló fehérjét. Multicentrikus klinikai vizsgálatban jelenleg az RGX-314 nevű génterápiás vektor van, melynél 1,5 év után sem következett be látásromlás az AMD-s betegeknél, sőt enyhe javulást is megfigyeltek.
