A biofilm kialakulása, az antibiotikum-rezisztens gének (β-laktamáz) átvitele géntranszfer révén, a gyógyszert bontó enzimek termelése, az effluxpumpa fokozott aktivitása és a csökkent membránpermeabilitás a fő felelősek a K. pneumoniae gyógyszerrezisztenciájának kialakításáért. A jelenlegi kezelési lehetőségek korlátozottak.
A karbapenemeket a súlyos, multirezisztens fertőzések esetén a végső megoldásnak tekintették, azonban kialakult velük szemben is a rezisztencia. Ezeket a rezisztens törzseket karbapenem-rezisztens K. pneumoniae törzseknek hívják, karbapenemázt termelnek, ami a legfejlettebb β-laktamázt és a β-laktám antibiotikumok szinte valamennyi osztályát képes inaktiválni.
A rendelkezésre álló adatok szerint az új vegyületek, mint például a ceftazidim/avibactam, hatékonyak a karbapenemrezisztens törzsek ellen. A hipervirulens K. pneumoniae azonban újonnan megjelenő globális egészségügyi veszély, amely súlyos infekciót okozhat egyébként egészséges egyénekben is és gyakran vezet több szervet érintő invazív fertőzésekhez.
A gyógyszerrezisztens K. pneumoniae fertőzések riasztó mértékű növekedése szükségessé teszi az alternatív kezelések felé való elmozdulást és az új gyógyszerjelöltek fejlesztését.
Számos illóolaj kapcsán igazolták, hogy komponenseik hatásosak a K. pneumoniae ellen. Ilyen a levendulaolaj, mely karbapenemáz termelő törzsek ellen bizonyult hatékonynak, valamint jelentősen fokozta a meropenem hatását kombinációban.
A Szingapúrban honos, csavarpálmák közé tartozó Pandanus odorfer terpénszármazékot tartalmazó illóolaja kifejezetten gátolja a baktérium biofilm képző tulajdonságát és ezáltal csökkenti a rezisztenciáját.
A Marokkóban honos Ptychotis verticillata illóolaja pedig hatásos az ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter) rezisztens fajok ellen, illetve fokozza az ampicillin és az amoxcillin hatását is.
A növényi kivonatok közül ígéretesnek tűnik a Brazíliában honos Byrsonima crassifolia (magyar neve: aranykanálfa) kivonata, mely potenciálja az imipenem, a piperacillin/ tazobactam, és a polimixin antibiotikus hatását.
Az Afrikában honos Psidium guajava (közönséges guáva) leveléből nyert kivonat szintén fokozza az antibiotikumok hatását, melyben szerepet játszik a kivonat efflux pumpa gátló hatása.
A nioszóma (mesterségesen előállított nem-ionos tenzidekből álló liposzóma) kapszulázás szintén lehetőségek a növényi kivonatok antibakteriális tulajdonságainak fokozására.
Az Echinacea angustifolia (keskenylevelű kasvirág) kivonatának nioszómába kapszulázása 16-szoros antimikrobiális hatékonyságnövekedés eredményezett a nioszóma nélküli kivonathoz képest. Ez alapján a nioszómába helyezés ígéretes stratégia a különböző növényi kivonatok stabilitásának és antibakteriális aktivitásának javítására.
Az antibiotikus peptidek jellemzően 12-50 aminosavmaradékból állnak, molekulatömegük 2000 és 7000 Dalton közötti.
Kiváló, széles spektrumú antibiotikus hatásuk van, amely a hagyományos antibiotikumoktól eltérő mechanizmusokon keresztül működik. Emellett előállításuk jól standardizálható, széles az antimikrobiális tartományuk és alacsony velük szemben a rezisztencia kialakulásának kockázata a többi antibiotikumhoz képest.
Ilyen ígéretes fehérje a laterosporulin-10, amely fokozza a mikroorganizmusok membrán permeabilitását, megzavarva a bakteriális sejtmembránok integritását.
Az erszényesekből izolált WAM1 antibakteriális fehérje hatásosnak bizonyult karbapenem-rezisztens K. pneumoniae ellen. A fehérje gátolja a TNF-α expresszióját és destabilizálja a bakteriális membránokat.
Azt is igazolták, hogy a WAM-1 humán sejtekre nem citotoxikus, nem okoz hemolízist, így ígéretes alternatíva lehet rezisztens Klebsiella fertőzések kezelésére.
A nanogyógyszerek a baktériumellenes terápiák tekintetében fokozott hatékonyságot kínálnak a bakteriális fertőzések ellen.
A nanorészecskék képesek áthatolni a baktériumok sejtfalán, ígéretes stratégiát kínálnak a célzott hatóanyagleadásra és így közvetlenül a fertőzés helyére juttatják el az antimikrobiális hatóanyagokat, ami az egészséges szövetek károsodását is minimalizálja.
Egyedi tulajdonságaik lehetővé teszik a rezisztenciáért felelős biofilm képződés gátlását is. Megnövelt felületük több érintkezési pontot, nagyobb hatóanyag-felvevő kapacitást és fokozott kölcsönhatást biztosít a baktériumsejtekkel, ami jelentősen javítja antimikrobiális aktivitást.
Az antibiotikum-dózisok ilyen módon történő csökkentése a rezisztencia kialakulásának kockázatát is csökkenti, mivel csökkenti a baktériumokra nehezedő szelekciós nyomást, ami végső soron hozzájárul a gyógyszerrezisztens fertőzések hatékonyabb kezeléséhez.
A rifampicin hatékonyságának fokozása érdekében rifampicinkonjugált ezüst nanorészecskét állítottak elő, mely alacsony koncentrációban jelentős baktericid hatékonyságot mutat a K. pneumoniae ellen: több mint 90%-ban gátolja a biofilm képződést, amire a rifampicin önmagában nem képes.
Környezetbarát zöld szintézissel, tökmagkivonatból állítottak elő cink-oxid nanorészecskéket, melyek szintén hatásosnak bizonyultak K. pneumoniae ellen.
A Réz-oxid és platina nanorészecskék alkalmasak a biofilmek gátlására, míg a cérium-oxid nanorészecskék javítják az antibiotikumok specificitását.
A bakteriofágok olyan vírusok, amelyek baktériumsejteket pusztítanak el. A széles spektrumú antibiotikumokkal ellentétben a bakteriofágok nagyon specifikusak a baktériumra, célzott antimikrobiális hatást fejtenek ki a K. pneumoniae ellen.
A mai napig számos bakteriofágot próbáltak ki különböző rezisztens törzsek ellen.
A vB_kpnM_17-11 bakteriofág jelentős in vitro és in vivo antibakteriális potenciált mutat és a K. pneumoniae jelenlétének akár 100-szoros csökkenéshez vezet.
A két bakteriofágból álló (pKp11 és pKp383) kombinált kezelés hatékonyan csökkenti a baktériumok jelenlétét és a kórokozó által kiváltott gyulladásos folyamatokat.
A bakteriofágok orális és intravénás beadása is ígéretes aktivitást mutatott K. pneumoniae ellen a baktérium szám jelentős csökkentésével egér modellen.
A különböző bakteriofágok kombinációja antibiotikumokkal szintén figyelemre méltó antibakteriális hatékonyságot mutat a multirezisztens K. pneumoniae ellen.
Ezek alapján a bakteriofág terápia a jövőben nagy klinikai jelentőséggel bírhat.
Az antimikrobiális fényterápia által kiváltott fotooxidatív stresszválasz önmagában vagy fényérzékenyítővel kombinálva alternatívát nyújt az antimikrobiális rezisztencia gyors terjedésének megfékezésére.
A megfelelő hullámhosszúságú fény a fotoszenzibilizátor gerjesztését okozza, helyi oxidatív stressz kialakulásához vezet, amely számos gyógyszercélpontot károsít.
Az alkalmazott különböző ismert fotoszenzibilizátorok közé tartoznak a xantin-, fenotiazinium-, klór- és porfirin-származékok. Az antimikrobiális fotodinamikus terápia új lehetőség a különböző fertőzések, például bőr-, fogászati és lágyrészfertőzések ellen. Ezzel a módszerrel amellett, hogy 30-60 perces kezelést követően akár 95%-osan csökkenthető a K. pneumoniae jelenléte, imipenemmel vagy cefotaximmal kombinálva erős szinergista hatás tapasztalható.
Ezek alapján a fotodinamikus terápia a multirezisztens K. pneumoniae elleni küzdelem új alternatíváját jelenti.
Az említett innovatív megközelítések ígéretesek ugyan a K. pneumoniae okozta antibiotikum-rezisztencia kezelésére, azonban az antibiotikum-rezisztens fertőzések növekvő fenyegetése miatt és a betegek kezelési lehetőségeinek javítása érdekében továbbra is folyamatos kutatásra és fejlesztésre van szükség.
Prof. Dr. Gáspár Róbert
2025. március 7.
