Aromás szénhidrogén receptor (AhR) agonisták
Az aromás szénhidrogén receptor (AhR) fontos szerepet játszik az oxidatív stresszel szembeni védelemben, az epidermális differenciálódásban, a melanocita proliferációban és az immunmodulációban.
A receptorok rendellenes működését azonosították olyan gyulladásos bőrbetegségekben, mint a psoriasis vagy az atópiás dermatitisz.
A tapinarof AhR agonista, melyet 1%-os krém formájában az FDA 2022 májusában hagyott jóvá felnőttek plakkos psoriasiának kezelésére. A vizsgálatokban 115 napos kezelést követően megszüntette a bőrtüneteket. A jó hatékonyság mögött azt feltételezik, hogy a szer hatással van a bőrben lévő T-memória sejtekre. Jelenleg a gyerekkori alkalmazhatóságának klinikai vizsgálata zajlik.
Foszfodiészteráz-4 (PDE4) gátlók
A PDE4 nagymértékben expresszálódik az immunsejtekben, és hozzájárul olyan gyulladáskeltő mediátorok keletkezéséhez, melyek számos bőrbetegségben, többek között a psoriasisban is központi szerepet játszanak.
A PDE4 gátlása megakadályozza a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) lebomlását, ami számos proinflammatorikus citokin jelátviteli útvonal, a szuperoxid-termelődés és az immunsejtek kemotaxisának gátlásához vezet.
Roflumilast tartalmú krémet hagyott jóvá az FDA 2022-ben két, III. fázis vizsgálat alapján. A készítményt 6 éves kortól a plakkos pikkelysömör kezelésére javasolják, beleértve az intertriginális területeket is. Roflumilast tartalmú hab készítmény jelenleg is tesztelés alatt áll, illetve a krém formátumot is vizsgálják 6 év alatti gyerekek esetén.
Tirozin kináz-2 (TYK2) gátlók
A Janus kináz (JAK) család 4 enzimből áll: JAK 1-3 és TYK2, melyek a legtöbb citokin és növekedési faktor hatását közvetítik. A TYK2 mediálja az IL-12, az IL-23 és az I-es típusú interferonok (IFNα/β) jelátvitelét, és ezen keresztül részt vesz a plakkos és artritiszes psoriasis patogenezisében. A TYK2 jelátvitel megszakítása alkalmas a gyulladásos állapotok kezelésre.
A deucravacitinib egy szelektív TYR2 gátló vegyület, mely 2023 óta nálunk is elérhető (Sotyktu tbl).
Újabb szelektív gátló hatóanyagok fejlesztése is folyik, a klinikai bevezetéshez legközelebb a zasocitinib áll, amelyet több autoimmun betegség, köztük a pikkelysömör kezelésére vizsgálnak. Jelenleg két fázis II-es vizsgálat folyik, amelyekben a zasocitinib hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálják közepesen súlyos vagy súlyos plakkos pikkelysömörben és arthritis psoriatica-ban szenvedő betegeknél.
Három másik orális TYK2-gátló van a II. fázis vizsgálatban a közepesen súlyos és súlyos plakkos pikkelysömör kezelésére, egyelőre csak kódnéven: ESK-001, BMS-986322 és VTX958.
A TLL018 egy kettős JAK1/TYK2 gátló szintén II. fázis vizsgálatban van. Az egyidejű JAK1- és TYK2-gátlás hozzáadott terápiás előnye a pikkelysömör kezelésére nem ismert, mivel eddigi ismereteink szerint a JAK1 olyan citokin hatásokat közvetít, amelyek nem kapcsolódnak a pikkelysömörhöz.
Ugyanakkor a reumatoid artitiszre és számos más immunmediált gyulladásos betegségre használt, szelektív JAK1-gátló upadacitinib (Rinvoq tbl) kezelésben részesülő arthritis psoriatica betegek javulási aránya hasonló a deucravacitinib kezeléshez, bár közvetlen összehasonlítást nem lehet tenni a pikkelysömör és arthritis psoriatica kiindulási jellemzői közötti különbségek miatt.
Foszfodiészteráz-4 (PDE4) gátlók
Az orismilast egy második generációs PDE4B/D gátló, mely enzim altípusok expressziója gyakran megnő a krónikus gyulladásos bőrbetegségekben. Az orismilast nagyon hatékonyan gátolja tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) működését. Egy II. fázis vizsgálatban felnőtt betegekben igazolták a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisra gátló hatását. Az orismilast módosított hatóanyagleadású formuláját jelenleg vizsgálják, hogy javítsák a gasztrointesztinális tolerálhatóságát.
A roflumilast orális formában már alkalmazzuk a krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésére, a pikkelysömörre való alkalmazása még nem engedélyezett. Egy II. fázisú vizsgálatban közepesen súlyos vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő betegeknél 12 hét alatt jelentős javulást eredményezett súlyos adverz reakciók nélkül.
A leggyakoribb panasz az átmeneti gasztrointesztinális tünetek voltak: hányinger, hasi fájdalom és hasmenés.
Mindezzel együtt a PDE4-gátlók kevésbé előnyösek a közepesen súlyos vagy súlyos betegek esetén a hatékonyabb biológiai lehetőségekkel szemben.
IL-17 és IL-23 gátlók
Jelenleg 2 orális IL-17-gátló fejlesztése van korai stádiumban. A DC-806 az első szájon át szedhető IL-17A-gátló, amely ígéretes I. fázis eredményeket produkált. Folyamatban van egy II. fázis vizsgálat közepesen súlyos vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedőkkel.
Egy másik orális IL-17A-gátló, a CX4 jelenleg a preklinikai gyógyszerkutatási fázisban van.
A JNJ-2113 per os alkalmazható makrociklikus peptid, amely pikomólos affinitással kötődik az IL-23 receptorhoz. Alacsony orális biohasznosíthatósága ellenére hatásossága és orális stabilitása lehetővé teszi, hogy terápiás hatást fejtsen ki. Fázis II. vizsgálatokban igazolták, hogy JNJ-2113 a betegek közel 80%-ban jelentős javulást eredményezett 16 heti alkalmazás során. Az adverz reakciók között a leggyakoribb a COVID-fertőzés és a nazofaringeális gyulladás volt.
Az IL-17/23 jelátviteli tengely orális gátlói valószínűleg a biológiai gyógyszerek vagy az immunszupresszánsok rossz tolerálhatósága esetén kapnak terápiás jelentőséget.
IL-17A/F gátlók
Az IL-17A az IL-17 család legtöbbet vizsgált tagja, melynek az IL-17F erősíti biológiai hatásait. Az IL-17F-ről megállapították, hogy a psoriasisos bőrben nagymértékben expresszálódik, és körülbelül 50%-os homológiát mutat az IL-17A-val. Jelenleg 2 olyan monoklonális antitest létezik, amely szelektíven gátolja mindkét IL-17-hez tartozó fehérjét.
Az egyik a már forgalomba hozott bimekizumab (Bimzelx inj), melyet eredményesen alkalmaznak közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis és arthritis psoriatica kezelésre.
A másik a még fejlesztés alatt álló sonelokimab, ami egy hármas kapcsolódású (IL-17A, IL-17F, humán szérumalbumin) specifikus nanotest. A hagyományos monoklonális antitestekkel ellentétben, amelyek két nehéz és könnyű láncból állnak, a nanotestek csak a nehézlánc változó doménjéből származnak, ami potenciálisan kiküszöböli a meglévő biológiai szerek néhány korlátját, beleértve a nagy molekulaméretet, a relatív instabilitást és a magas előállítási költséget.
A nanotestek kisebb mérete és a sonelokimab albuminkötő képessége fokozhatja a szöveti penetrációt, ami különösen fontos az olyan betegségek esetében, mint az arthritis psoriatica. Az eddig lezajlott fázis I. vizsgálatok alapján a sonelokimab 12 hetet követően jó hatékonysággal rendelkezik és a betegek jól tolerálták.
Az izokibep az IL-17A kisméretű fehérje inhibitora. Mérete a hagyományos monoklonális antitestek tizede, így feltételezhetően jobb a szöveti penetrációja. Ezenkívül az izokibep két IL-17A-specifikus doménből áll, amelyek egy albuminkötő domén mellett helyezkednek el, ami a hagyományos antitestekhez képest nagyobb gátló kapacitást tesz lehetővé.
Arthritis psoriatica II. fázisú vizsgálatában több területen is erős hatékonyságot mutattak, amely 46 héten keresztül fennmaradt, ugyanakkor IIb/III. fázisú vizsgálatban nem érte el az elsődlegesen megjelölt végpontot.
A további III. fázis vizsgálatok kritikus fontosságúak lesznek ahhoz, hogy pontosabb képet kapjunk a lehetséges terápiás jelentőségéről.
IL-36 receptor gátlók
A generalizált pustulosus psoriasis (GPP) a pikkelysömör egy ritka, súlyos és genetikailag elkülönülő formája, amelyet steril gennyhólyagok (pustulák), bőrvörösség és bőrfájdalom jellemeznek szisztémás tünetekkel vagy anélkül.
Kialakulásában az IL-36 tartós aktivációja játszik szerepet, ami immunsejt stimulációt és kiterjedt pustula képződést vált ki.
A spesolimab (Spevigo inf) egy IL-36 receptor elleni antitest, melyet 2 éve regisztráltrak a felnőttek GPP kezelésére.
A spesolimab kezelés néhány hét alatt jelentősen csökkenti a pustulák számát, sok esetben teljesen tünetmentessé teszi a betegeket, ugyanakkor adverz hatásként gyakran alakul ki valamilyen fertőzés. Újabban vizsgálatok folynak a szubkután adagolással kapcsolatban is, ami lényegesen egyszerűbbé tenné az antitest bevitelét.
Az imsidolimab egy klinika fejlesztés alatt álló IL-36 receptor elleni antitest a GPP kezelésére. A lezárult fázis II. vizsgálatok alapján az imsidolimab kezelés 4 hét alatt lényegében kifejti maximális hatását, de 16 hét után sincsenek súlyos mellékhatásai. Jelenleg fázis III. vizsgálatokban felnőtteken tesztelik hatékonyságát és biztonságosságát placeboval összehasonlítva mind intravénás, mind pedig szubkután bevitelt követően.
Prof. Dr. Gáspár Róbert
2024. november
