A középagy és a dorzális striatum glutamáterg szabályozást kap a frontális kéregből. A GABA neuronokra érkező csökkent agykérgi glutamáterg hatás csökkentheti a frontális kéregből a bazális ganglionokra ható glutamáterg neuronok gátló befolyását. Az ennek következtében fokozódó aktivitás feltehetően a mezostriatális dopaminerg szabályozókör túlműködéséhez vezet és kiváltja a skizofrénia tüneteit. A betegség kezelésére fejlesztett új hatóanyagok a dopamin, GABA vagy glutamát rendszerre fejtenek ki hatást, mely a legtöbb esetben közvetett mechanizmusokon keresztül érvényesül.
Az M4 egy autoreceptor, amely csökkenti a kolinerg aktivitást. Az M4 agonisták csökkentik az acetilkolin felszabadulást a középagyban és ezáltal gátolják a dopamin neuronok aktivitását is. Emellett csökkentik a striatumban a dopamin felszabadulást.
A xanomeline egy klinikai fázis vizsgálatban lévő M1/M4 agonista. Csökkenti a skizofrénia tüneteit, de gyakran okoz gasztrointesztinális mellékhatásokat, valószínűleg a perifériás M1-izgató hatása miatt.
A tolerálhatóság javítása érdekében a xanomelint trospiummal, egy alacsony agyi penetrációjú antikolinerg gyógyszerrel kombinálják. A kombináció klinikai 3-as fázis vizsgálatban van, az eddigi eredmények alapján jelentős javulás tapasztalható szkizofréniában szenvedő betegek pozitív és negatív tünet (PANSS) skála értékeiben.
Egy új, M4-szelektív agonista hatóanyagot (NBI-1117568) jelenleg egy idén befejeződő klinikai 2-es fázisban tesztelnek.
További lehetőség az M4 pozitív-allosztérikus modulátorok (M4 PAM) alkalmazása, melyek fokozzák a receptor endogén ligandra adott válaszát, azaz növelik az acetilkolin hatékonyságát. Preklinikai bizonyítékok alapján az M4-PAM a mezostriatális dopamin neuronok proximális szabályozóköreire hat.
A hatékonyság ellen szól, hogy post mortem és képalkotó vizsgálatok alapján a skizofréniában szenvedő betegek kéregállományában alacsonyabb az M1- és M4-receptorok jelenléte, ami megnehezítheti a muszkarin-agonisták és az M4-PAM dózisának optimális megválasztását. Ugyanakkor a nagy szelektivitású M4 PAM emraclidine klinikai 1b fázis vizsgálatban jelentősen javította az akut skizofréniában szenvedő betegek PANSS-skála pontszámát, és jelenleg is két fázis 2 vizsgálat van folyamatban a hatóanyaggal, amelyek eredményei az idén várhatók.
A nyomokban jelenlévő endogén amin neuromodulátorok, mint például a tiramin és a β-feniletilamin az agyban található TAAR-okon keresztül hatnak.
E receptorok egyik altípusa a TAAR1, ami a ventrális tegmentális területen, a substantia nigra-ban és a dorsális raphe magban fejeződik ki. Preklinikai modellekben a TAAR1 agonisták csökkentik a dopamin neuronok aktivitását és a dopamin felszabadulást.
Több TAAR1-agonistát fejlesztenek a skizofrénia kezelésére, melyek közül a legígéretesebb az ulotaront, melynek mérhető szerotonin 1a-receptor hatása is van. Transzlációs egérmodellben csökkentette a striatális dopaminszintézist, míg klinikai vizsgálatban 2 hetes kezelést követően jelentősen csökkentette a pszichotikus tüneteket.
Randomizált, kettős vak 2. fázisú vizsgálatban ulotaronttal kezelt betegek PANSS értékei jelentős javulást mutattak a placebo csoporthoz képest, komolyabb mellékhatások nélkül. Ugyanakkor klinikai 3. fázis vizsgálatban az ulotaront hatékonysága nem volt egyértelmű, ezért jelenleg további vizsgálatok folynak ennek teljes tisztázására.
Az NMDA receptor hipofunkció a gátló interneuronok csökkent aktivációjához vezet, és szerepet játszik a skizofrénia kialakulásában. A receptornak a glutamát mellett ún. koagonistákra, például glicinre vagy D-szerinre van szüksége az aktiválódáshoz. Így az NMDA receptor aktiváció fokozódását a szinaptikus glicinszint növelésével is el lehet érni. Ennek érdekében glicin-transzporter 1 (GT1) gátlókat fejlesztenek, amellyel megakadályozható a glicin szinapszisból való elszállítása.
Az iclepertin szelektív, GT1-gátló klinikai 2. fázis vizsgálatban több dózisban is jelentős javulást mutatott a kognitív funkciókban a placebóhoz képest, jelenleg további, többek között kognitív tréninggel kombinált, valamint egy 3. fázis vizsgálat van folyamatban.
Az NMDA receptor aktiválódásának fokozásának másik lehetséges megközelítése a D-szerin szintjének növelése.
A D-aminosav oxidáz (DAAO) bontja a D-szerint, így gátlásával szinaptikus szintje megnövelhető.
A luvadaxistat szelektív DAAO-gátló klinikai 2. fázis vizsgálatban napi 50 mg-os dózisban javította a kognitív funkciókat nem skizoid betegeknél. Ennek alapján egy placebokontrollos fázis 2. vizsgálat indult, amelyben skizofréniában vizsgálják a kognitív funkciókra gyakorolt hatását.
Skizofrén betegek agykérgi régióiban alacsony parvalbumin szintet mutattak ki, ami egy kalciumkötő fehérje. A parvalbimunt a GABAerg interneuronok állítják elő. A Kv3.1 és Kv3.2 kálium-csatornák nagymértékben expresszálódnak a parvalbumint termelő interneuronokon, ahol elősegítik a nagy sebességű akciós potenciálok terjedését és a neurotranszmitterek felszabadulását. A Kv3.1 és Kv3.2 csatornák modulációja növeli a GABAerg interneuronok tüzelési frekvenciáját és hozzájárulnak a felborult egyensúly helyreállításához. Ennek érdekében szelektív Kv3.1/3.2 csatorna modulátorokat is fejlesztenek. Ezek közül az AUT00206 jelű vegyülettel klinikai 1b fázis vizsgálatot végeztek és azt találták, hogy a hatóanyag olyan agyterületek működésére van hatással, melyek a skizofréniával kapcsolatba hozhatók. Klinikai hatékonyságának vizsgálata azonban még nem kezdődött el.
A szerotonin 2a-receptor jelen van a középagyban lévő dopaminerg neuronok sejttestein, gátlása csökkenti a dopamin felszabadulást. A receptor inverz agonistái kötődnek a receptorhoz és a szerotoninnal ellentétes farmakológiai hatást váltanak ki. Így a szerotonin 2a-receptor antagonisták vagy inverz agonisták csökkentik a dopamin neurotranszmissziót és alkalmasak lehetnek a skizofrénia kezelésére.
Mivel ez a mechanizmus csak csökkenti, de nem blokkolja a dopamin felszabadulását, így a pszichotikus tüneteket anélkül kezelheti, hogy a D2/3 receptorblokáddal gyakran társuló másodlagos negatív tüneteket idézné elő.
Sok forgalomban lévő antipszichotikum szerotonin 2a-receptor antagonista is egyben, de ezek dopamin gátló hatással is bírnak.
A pimavanserin inverz agonista, amelyet az FDA már engedélyezett a Parkinson-kórhoz kapcsolódó pszichózis kezelésére. Jelenleg is folynak a hatóanyag skizofréniára való hatásosságát mérő klinikai vizsgálatok. Az eddigi eredmények szerint a pimavanserin kedvezően befolyásolja a negatív tüneteket, jól tolerálható, az extrapiramidális mellékhatások előfordulása alacsony, nincs hatással sem a testsúlyra, sem a plazma glükóz- vagy lipidszintre, ugyanakkor kardiálisan QT idő megnyúlást okozhat.
A roluperidone antagonista, amelyet a negatív tünetek kezelésére fejlesztenek. Az eddig elvégzett 3 klinikai vizsgálat alapján a hatóanyag csökkenti a negatív tüneteket, de vannak még kérdések a hatékonyságával kapcsolatban, így további vizsgáltok szükségesek.
A szer jól tolerálható, extrapiramidális mellékhatásokat nem okoz és nem tapasztaltak hiperprolaktinémiára, testsúlynövekedésre vagy hiperlipidémiára utaló elváltozásokat sem.
Összeségében a muszkarin agonisták állnak a legközelebb terápiás bevezetéshez, melyek újdonságot jelentenének, hiszen nincs hatásuk D2/3-receptorokra. A többi új hatásmechnanizmusú szer esetén még további klinikai vizsgálatok szükségesek a hatékonyság alapos tisztázására.
Ezek az új megközelítések mindenképpen közelebb visznek a skizofrénia kórfolyamatának jobb megértéséhez és a sikeres terápia előmozdításához.
2024. szeptember
