Dr. Gáspár Róbert
farmakológus, egyetemi docens SZTE SZAOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
Az első antitest-hatóanyag kombinációt 2013-ban engedélyezték először szolid tumorok kezelésére Kadcyla néven, mely az emlőrák kezelésre szolgál. A benne lévő antitest a HER2-ellenes trastuzumab, melyet egy tioéter vegyület kapcsol össze a DM1 nevű, mikrotubulus-gátló hatóanyaggal. Ezzel együtt jelenleg 8 antitest-hatóanyag kombináció került terápiás bevezetésre (1. táblázat).
Mindegyik esetében a cél a terápiarezisztens, metasztázist adó szolid tumorok visszaszorítása.
Regisztrált név | Antitest | Hatóanyag | Daganatos betegség |
Kadcyla | trastuzumab (HER2 ellen) | DM1 (tubulin gátló) | HER2 pozitív terápia rezisztens emlőrák |
Enhertu | famtrastuzumab (HER2 ellen) | deruxtecan, camptothecin, (topoizomeráz-I gátló) | HER2 pozitív inoperábilis, metasztázisos emlőrák |
Aidixi | disitamab (HER2 ellen) | monomethyl auristatin E (tubulin gátló) | előrehaladott lokális vagy metasztatikus, terápia rezisztens uroteliális daganat |
Padcev | enfortumab (NECTIN-4 ellen) | monomethyl auristatin E (tubulin gátló) | előrehaladott lokális vagy metasztatikus, terápia rezisztens uroteliális daganat |
Trodelvy | sacituzumab (TROP2 ellen) | SN38 (irinotecan aktív metabolitja, topoizomeráz-I gátló | előrehaladott lokális vagy metasztatikus, terápia rezisztens háromszorosan negatív emlőrák |
Akalux | cetuximab (EGRF ellen) | IRDye/700DX (infravörös közeli fényérzékenyítő, lézeres aktiválással sejtmembrán károsító) | inoperábilis lokálisan előrehaladott, vagy kiújuló fej és nyak daganatok |
Tivdak | tisotumab (TF elleni) | monomethyl auristatin E (tubulin gátló) | kiújuló vagy metasztatikus, progrediáló méhnyak rák |
Elahere | mirvetuximab (FRa ellen) | DM4 (tubulin gátló) | petefészek, primer peritoneális vagy petevezeték daganat |
Számos kutatás igazolta, hogy a kemoterápia és az antitest-hatóanyag kombinációk egymás hatását erősítik, többek között a sejtciklus különböző fázisainak gátlása vagy a tumorsejtek felszíni antigén-expressziójának befolyásolása révén.
Ravtansine alapú antitest-hatóanyag kombinációk karboplatinnal vagy doxorubicinnel való szinergista hatását már igazolták klinikai vizsgálatokban mind platinaérzékeny, mind platinarezisztens petefészekrákos betegeknél.
Ugyanakkor az antitest-hatóanyag kombinációk hagyományos kemoterápiával való kombinálása esetén a hasonló adverz hatások átfedése miatt a toxicitás is várhatóan nő.
Az endokrin terápia széles körben alkalmazott a hormonérzékeny rákos megbetegedések (pl. emlő- és prosztatarák) esetében. Mind az antitest-hatóanyag kombináció, mind pedig az endokrin gyógyszerek olyan sejtszintű hatásokat idézhetnek elő, amelyek együttesen akadályozzák a tumorsejtek túlélését és szaporodását, illetve csökkentik a tumorsejtek rezisztencia kialakulásának valószínűségét azáltal, hogy több, eltérő hatásmechanizmussal rendelkező szert alkalmaznak.
Jelenleg is több, aromatáz-gátló (anastrozol, letrozol) vagy szelektív ösztrogén receptor-gátló (fulvestrant) és famtrastuzumab-doxorubicin vagy patritumab (HER3 ellen) -deruxtecan kombinációs klinikai II fázis vizsgálat zajlik ösztrogén függő nőgyógyászati tumorok kezelésére.
Az eddigi tapasztalatok alapján a hormonterápia és az antitest-hatóanyag kombináció együttes alkalmazása nem okoz fokozott toxicitást, ami összhangban van az endokrin terápia kedvező adverz hatás profiljával is más szisztémás tumorterápiával összehasonlítva.
A sugárterápia és az antitest-hatóanyag kombináció együttese egyrészt magában foglalja a külső sugárterápiával való kombinálást, illetve a radionuklid antitest-konjugátumokkal való együtt alkalmazást.
A radionuklid antitest konjugátumok radioaktív izotópokkal (általában béta-sugárzókkal) megjelölt specifikus monoklonális antitestek. Az együttes alkalmazás módosítja a tumorsejtek felszíni antigén-expresszióját, fokozza a tumorsejtek sugárérzékenységét, hatással van a tumor mikrokörnyezetére és az érrendszer permeabilitására is.
A sugárterápia és az antitest-hatóanyag kombináció vagy egyszerre, vagy pedig szekvenciálisan történik. Az antitesthatóanyag szekvenciális beadása 77-131 nappal a sugárterápia előtt vagy 420-1426 nappal a sugárterápia után történik.
Jelenleg több klinikai II. fázisú, valamint retrospektív vizsgálatban elemzik a radioterápia és az antitest-hatóanyag kombinációk hatékonyságát többféle daganattípusban, köztük hólyag-, emlő- és agyi daganatok esetén.
Ugyanakkor az együttes alkalmazás mellékhatásairól egyelőre kevés információ áll rendelkezésre, az eddigi adatok alapján nem lehet kijelenteni sem a fokozott toxicitás veszélyét, sem pedig a biztonságosságát.
Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra nézve, hogy az antitest-hatóanyag kombinációk erősíteni tudják az immunterápiás szerek hatékonyságát.
Az immunterápiával történő kombináció a klinikai gyakorlatban jelenleg erősödő trend, számos korai stádiumú klinikai vizsgálat a daganatellenes hatás fokozódását mutatja.
A daganatellenes hatás erősödésében szerepet játszik az Fc-közvetített effektor funkció, az immunogén sejthalál elindítása, a dendritikus sejtek érése, a T-sejtek infiltráció fokozódása, az immunológiai memória megerősítése és az immunmoduláló fehérjék expressziója.
Klinikai vizsgálat folyik a programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) gátló pembrolizumab és az enfortumab-monomethyl auristatin E kombinációjával húgyúti daganatok kezelésre, a cetuximab- IRDye/700DX kombinációjával fej- és nyaki laphámrák kezelésre, valamint a mirvetuximab-DM4 kombinációval metasztázisos emlőrák kezelésre.
Ezekben a vizsgálatokban az antitest-hatóanyag kombinációk alacsony dózisait alkalmazzák, ami jelentősen csökkenti az adverz hatások valószínűségét.
Az antitest-hatóanyag kombinációk és más tumorellenes szerek együttes adása nagymértékben növelheti a szolid tumorok elleni terápiás hatékonyságot, sok esetben csökkentheti a toxikus hatásokat és ezáltal hozzájárulhat a daganatos betegségek visszaszorításához és az életminőség javításához.
Dr. Gáspár Róbert
2024. június